肿瘤多药耐药（Multidrug resistance，MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药后，对多种其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药的现象，是肿瘤化疗失败的主要原因之一。MDR的发生机制有多种，其中P糖蛋白（P-glycoprotein）作为多种肿瘤细胞中调控多药耐药性的关键蛋白，其过度表达在肿瘤耐药进程中发挥重要作用。因此，抑制P-gp的功能，减少抗肿瘤药物的外排已经成为逆转肿瘤MDR的有效策略之一。
研究发现多种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）具有P-gp抑制活性，基于TKIs进行肿瘤MDR逆转剂的研究已成为该领域研究的一个重要方向。近日，中国药科大学黄文龙教授、钱海研究员团队通过分析P-gp抑制药物Apatinib和Motesanib共有的2-((吡啶-4-甲基)氨基)烟酰胺结构，进一步探索其疏水区域，设计合成一系列目标化合物8a−s及9a−n。[1] 该团队又借助多种具有P-gp抑制活性的TKIs共同喹唑啉母核，应用药效团拼合、生物电子等排等方法，设计合成一系列目标化合物12a-s。[2]
生物活性研究发现，仅少数化合物对敏感K562和耐药K562/A02细胞株表现出轻微的细胞毒性，其余均无细胞毒性（IC50>100μM）。在对细胞生存几乎无影响的5.0 μM浓度下，所有化合物均对阿霉素（ADM或DOX）表现出一定的MDR逆转活性，其中化合物9n逆转活性最强，用作进一步研究。
优选化合物9n的量效关系研究表明，逆转K562/A02细胞阿霉素耐药的EC50达119.6 ± 6.9 nM，而体外细胞毒性实验测定9n对正常细胞GES-1无细胞毒活性，IC50大于100 μM，因此对正常细胞的选择指数SI > 836.1，在起效浓度下不会对细胞产生毒性。9n的逆转活性持续时间超过24小时，且能增强其他易被P-gp外排的抗肿瘤药物对K562/A02的毒性，如紫杉醇、长春新碱和柔红霉素等。
作者对9n进行初步的机制研究，阿霉素积累实验和罗丹明123外排实验证明9n能明显抑制P-gp的转运功能。不同于首个经典P-gp抑制剂维拉帕米，9n为P-gp-ATP酶的抑制剂而非激动剂。此外，9n并不影响P-gp在耐药细胞中的表达，通过直接抑制P-gp的功能实现MDR逆转。更重要的是，9n在高浓度下对大鼠肝微粒体CYP3A4的代谢功能也没有影响，不会产生药物相互作用，是具有进一步开发潜力、高效安全的P-gp抑制剂。
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