关注肿瘤治疗领域的同学一定知道，肿瘤免疫治疗无疑是当下最火的研究领域。其中，针对PD-1/PD-L1相互作用的PD-1抗体药物已经通过大量临床试验展示出惊人的疗效，甚至被认为是目前最有可能有效控制肿瘤的药物。自从看到PD-1抑制剂的惊人疗效后，本君就一直在想有机小分子能不能在这个作用靶点上有一席用武之地呢？还真有，百时美-施贵宝（Bristol-Myers-Squibb，BMS）已经在这方面做了大量研究，发现了一批小分子化合物，具有PD-1/PD-L1通路抑制活性。不过，这些化合物的活性机理却并不清楚。
前不久来自波兰雅盖隆大学的Tad A. Holak等人在J. Med. Chem. 杂志上发表文章，他们在BMS的研究基础上开展工作，揭示了这类作用于PD-1/PD-L1通路的小分子抑制剂的作用机制——诱导PD-L1的二聚化。
BMS开发的PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂。
Tad A. Holak等人之前通过X射线晶体学技术和生化实验研究发现PD-L1蛋白存在二聚化现象，并且当配体小分子和PD-L1蛋白结合后会诱导PD-L1的二聚化。肿瘤细胞的PD-L1一旦二聚化则无法和PD-1正常结合。当肿瘤细胞的PD-L1无法和T细胞的PD-1结合时，肿瘤细胞将被活化的T细胞杀死。由此看来，找到适当的小分子诱导PD-L1的二聚化也可能成为肿瘤免疫治疗的一个切入点。原文作者就是以此入手，研究了化合物1a和2a在诱导PD-L1二聚化方面的作用。
他们首先通过1H,15N-HMQC的二维NMR技术证明了小分子抑制剂（1a或2a）同PD-L1存在分子间相互作用（KD< 1 μM）。
1H,15N-HMQC二维NMR图谱，apo-PD-L1（蓝色）、1a（A红色）及2a（B红色）。图片来源：J. Med. Chem.
但是，有分子间相互作用的信息还是不能说明小分子抑制剂诱导了PD-L1蛋白的二聚化。二聚化的蛋白复合物分子量肯定变化显著，因此作者进一步通过尺寸排阻色谱从加入抑制剂后蛋白分子量变化的角度证明了1a和2a都能诱导PD-L1的二聚化。
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