随着精准医学等概念的提出，代谢组学技术在生物标记物的发现及相关疾病的诊断、治疗和预后等环节中的重要作用日益彰显。尽管分析仪器的发展极大推动了生物标记物的测定，目前代谢物的首要鉴定手段仍依赖于将样品中所获得的一级、二级信息与在线数据库如HMDB、METLIN中所含标准品的信息进行比对。然而，数据库仅能满足生物样品中约30%化合物的鉴定；如何对数据库中不包含的生物标记物进行快速、可靠的鉴定俨然成为制约代谢组学发展的瓶颈。
近日，中国药科大学郝海平教授（点击查看介绍）团队建立了一种不依赖于数据库搜索的新策略——“代谢途径延伸策略”能够高效地解决生物标记物鉴定困难的问题。该策略基于一个“亚代谢组”的核心概念，即全代谢组是由数量有限的核心代谢物（如葡萄糖、脂肪酸、胆汁酸等）通过各种代谢反应（氧化、脱羧、甲基化等）衍生而成的亚代谢组构成；理论上，亚代谢组能够通过确定的核心物质和代谢反应桥连为网络（图1）。从核心化合物的结构出发，通过代谢反应的延伸能够推导整个亚代谢组物质的结构，即“代谢途径延伸策略”。该策略的最终目标是通过对多个核心化合物的亚代谢组网络鉴定，完成对全代谢组的物质结构表征。
该课题组选择了肉碱为中心化合物对该策略进行了验证。通过灌胃给予小鼠肉碱引起亚代谢网络的扰动，选择变化显著的化合物构建亚代谢物池，随后以肉碱为核心，通过将池中物质的一级精确质量差值与一步、两步乃至多步代谢反应进行匹配，将代谢物桥联成网络。最后，通过所获得的MS/MS信息对通过代谢反应桥连的代谢物对进行确证。他们运用该策略，成功表征了97个代谢物所构成的肉碱亚代谢网络中的93个物质，比传统数据库鉴定所得到的化合物的个数多出一倍。他们将该策略应用在肉碱水平被扰动的禁食模型中，成功鉴定出14个包含在肉碱亚代谢网络的生物标记物，其中5个未被数据库收录，进一步证明该策略对结构上有关联性的亚代谢组生物标记物的鉴定有很大优势。
这一研究成果近期发表在Analytical Chemistry 上，该论文的第一作者是中国药科大学的博士生王琳和特聘副研究员叶慧，通讯作者为郝海平教授和王广基院士。
郝海平教授简介
郝海平博士，教授，博士生导师；现任中国药科大学药学院院长、“天然药物活性组分与药效”国家重点实验室副主任、“药物代谢调控与靶标发现实验室”主任，兼任中国药学会应用药理专业委员会副秘书长等职务；2013年获得国家杰出青年科学基金、首批中组部青年拔尖人才、江苏省特聘教授，2014年被评为长江学者，首批江苏省杰出青年科学基金获得者、第十一届江苏省十大青年科技之星、教育部新世纪人才；主要从事中药及天然药物体内过程、代谢调控与作用靶标研究；发表SCI论文115篇，其中以第一和通讯作者在Cell Metabolism、Trends Pharmacol Sci、Nat Commun、Anal Chem 等专业领域一流期刊发表SCI论文66篇。
科研思路分析
Q：这项研究的最初目的是什么？或者说想法是怎么产生的？
A：在疾病的生物标记物研究中，我们往往对一系列化合物例如胆汁酸、葡萄糖、谷氨酰胺的代谢物感兴趣，因此首次提出了“亚代谢组”的概念。然而，在代谢组学的研究中，我们经常遇到标记物鉴定困难的问题，为数据库中不包含的物质信息而苦恼。与同行的交流也使我们感受到，目前生物标记物的鉴定是制约代谢组学应用的重要因素。
我们团队前期曾建立了通过代谢途径匹配复杂中药组分中所含成分即“化学物质组”及其体内代谢产物即“药物代谢组”的策略，对复杂的天然成分在体内的代谢物结构进行鉴定。受到该策略的启发，我们创新性地提出了不依赖于数据库的“代谢途径延伸策略”，靶向性地围绕核心化合物进行亚代谢组的鉴定工作。
Q：研究过程中遇到的最大挑战在哪里？
A：该项研究中需要进行大量的程序开发及数据运算，作为非计算机专业的学生，我们面临着很多困难。原本我们试图对全代谢谱进行描绘，但是实验和数据运算量过大，难度大幅增加。未来我们希望通过进一步完善算法，进行更快速、智能的结构鉴定研究，完成更多亚代谢组网络中代谢物结构的表征，达到最终完善全代谢组网络图谱的目标。
Q：本项研究成果最有可能的重要应用有哪些？
A：代谢途径延伸策略证实在生物标记物的快速鉴定中具有卓越的表现，未来我们希望通过不断选取科学界所感兴趣的核心化合物，例如癌细胞中异常活跃的糖代谢等，进行更多的亚代谢组表征，完成数据库不包含物质的鉴定工作。同时，结合经典的分子生物学手段，对新鉴定的、在生理和病理条件下有显著性差异的生物标记物的生理及病理功能进行深入阐述，使代谢组学发挥转化医学的价值。
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